《马里奥与路易RPG2》的故事仍然发生在大家熟悉的蘑菇王国，只不过时间有所不同。不知为何，马里奥与路易发现他们被传送到过去，并遇到了少年时代的马里奥与路易，4人同心协力（这也是日版取名2*2的原因）从神秘的异国力量的威胁下在一次拯救了蘑菇王国。
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